肿瘤细胞遗传学——致病关键在于染色体畸变

虽然大量的肿瘤研究在谈论突变、聚焦基因表达水平，但几乎所有肿瘤细胞都有染色体异常，这也被认为是癌细胞的特征之一。自1960年在慢性粒细胞白血病（CML）患者发现了Ph染色体后，对肿瘤染色体异常的研究已发展为遗传学的一个分支，即肿瘤细胞遗传学。它的任务是阐明染色体畸变与肿瘤之间的关系，并将之转化应用于临床，通过染色体检查来协助诊断、鉴别、预后和指导治疗。

肿瘤的瘤细胞染色体常有共同的变异，这可以用它们都来源于一个共同的突变细胞，即肿瘤发生单克隆学说来解释。但是癌细胞群体又受内外环境的影响而发生不同的变异，因此一个肿瘤中的不同细胞核型常常不完全相同，而且在肿瘤的发展过程中，核型也会演变，这都是肿瘤异质性的描述。一些染色体畸是致死性的，而另一些畸变却能使细胞获得生长优势，因之肿瘤细胞群体经常处于选择和演变之中。肿瘤细胞群通过淘汰和生长优势，逐渐形成占主导地位的细胞群体，即干系（stem line）。干系的染色体数称为众数（modal number）。干系以外有时还有非主导细胞系，称为旁系（side line）。而当各种条件改变时，旁系也可以发展为干系。有的肿瘤没有明显的干系，有的则可以有两个或两个以上的干系。

肿瘤细胞常不是简单普通的二倍体细胞，它们多数为非整倍体。非整倍体有两种情况：

1.    染色体虽然不是46但在46上下，比46多的称超二倍体（hyperdiploid），比46少的称亚二倍体（hypodiploid）。瘤细胞染色体的增多或减少并不是随机的。例如许多肿瘤比较常见到的是8、9、12和21号染色体的增多或7、22、Y染色体的减少。

2.    染色体数成倍地增加（3倍、4倍）称为高异倍性，但通常不是完整的倍数，故称为高异倍性（hyperaneuploid）。许多实体肿瘤染色体数或者在二倍体数上下，或在3－4倍数之间，而癌性胸腹水的染色体数变化更大。

肿瘤染色体异常的另一个特点是，即使在一个肿瘤中，各瘤细胞的染色体也不完全相同，甚至差别较大，但大多数肿瘤都可以见到1、2个干系，干系细胞的百分比并不固定。

常见的肿瘤染色体结构异常包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。结构异常的染色体又称为标记染色体（marker chromosome）。标记染色体分为2种：一种是非特异性的，它只见于少数肿瘤细胞，对整个肿瘤来说不具有代表性；另一种是特异性的，它经常出现在某一类肿瘤，对该肿瘤具有代表性。特异标记染色体的存在支持肿瘤起源于一个突变细胞的设想，以下介绍两个重要的特异标记染色体：

（1）Ph染色体（费城1号染色体）：Nowell及Hungerford于1960年发现慢性粒细胞性白血病（CML）血中有一个小于G组的染色体，由于首先在美国费城（Philadelphia）发现，故命名为Ph染色体。最初认为是22号染色体的长臂缺失所致，后经显带证明是9号和22号染色体长臂易位的结果。易位使9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因ABL和22号染色体(22q11)上的BCR(break point cluster region)基因重新组合成融合基因。后者具有增高了的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性白血病的发病原因。Ph的重要临床意义在于：大约95％的慢性粒细胞性白血病病例都是Ph阳性，因此它可以作为诊断的依据，也可以用以区别临床上相似，但Ph为阴性的其它血液病（如骨髓纤维化等）。有时Ph先于临床症状出现，故又可用于早期诊断。此外，已知Ph阴性的慢性粒细胞性白血病患者对治疗反应差，预后不佳。

（2）14q+染色体：在90％的Burkitt淋巴瘤（非洲儿童恶性淋巴瘤）病例中可以见到一个长臂增长的14号染色体(14q+)。这是一条8号染色体长臂末端的一段(8q24)易位到了14号长臂末端(14q32)，形成了8q-和14q+两个异常染色体。

除了上述两个高度特异性标记染色体外，其它尚有：脑膜瘤时的22号染色体长臂缺失（22q-）或整个22丢失（－22）；少数视网膜母细胞瘤患者的13号染色体长臂缺失（13q-）等。另有一些标记染色体和染色体结构异常不是某一肿瘤所特有，例如巨大亚中着丝粒染色体、巨大近端着丝粒染色体、双微体、染色体粉碎等。


 

尽管人们很早就认识到染色体异常在肿瘤发生中可能起重要的作用，但只是在癌基因和肿瘤抑制基因发现后，其作用机制才逐渐明确。现有肿瘤机制研究过程中，真正针对染色体变异的机制研究非常有限，一方面是在细胞模型中引入或修复染色体变异是非常困难的，另一方面，通过对目的基因的研究，已经可以较好的解释或推测相当数量发生在肿瘤中的染色体变异所产生的效应。因此科研界更乐于发现新的染色体变异，而非重建模型的机制研究。

对于肿瘤治疗来说，染色体变异可以是治疗预后的指针、也可以是治疗的靶点。比如可以染色体变异情况预估急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓性白血病（AML）的预后。



又如EML4-ALK融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等，是由第2号染色体短臂插入引起。根据EML4基因断裂点的不同，EML4-ALK融合基因至少有10种。EML4-ALK融合基因通过下游底物分子的激活、传递，各转导途径的相互交叉、重合，形成了一个错综复杂的信号转导网络，影响细胞增殖、分化和凋亡。EML4-ALK融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，从而引起细胞向恶性转化。在NSCLC患者中，ALK阳性率大约为3%～5%。克唑替尼是针对ALK设计的小分子抑制剂，可以有效治疗ALK阳性的NSCLC患者。为此与克唑替尼同时获得批准的还有配套的首个使用荧光原位杂交（FISH）的基因诊断方法——Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit，这是用于全球临床试验中检测NSCLC中EML4-ALK融合基因的方法。该检测将帮助确定可从克唑替尼治疗中受益的患者。

随着精准医疗的要求日益深入人心，同时伴随着各种高精度检测方式地出现（单分子高通量测序等），使得肿瘤的个性化医疗有了越来越多的选择，期待肿瘤细胞生物学在此间发挥更大的作用。

参考资料：百科，网络